Онкологічний центр Кіммела при Медичній школі Університету Джонса Гопкінса модифікував CAR‑T клітини для подолання імунного виснаження у солідних пухлинах. У доклінічних моделях такі клітини зберегли активність і спричинили регресію пухлин у значній частині випадків.
Для редагування Т‑лімфоцитів дослідники застосували мультиплексне редагування за допомогою ферменту CRISPR‑Cas12a. Одночасно були нокаутовані гени транскрипційних факторів TOX та NR4A, які пов’язують із термінальним виснаженням імунних клітин у пухлинному мікрооточенні.
Модифіковані клітини також отримали синтетичний рецепторний контур synNotch, що активує секрецію інтерлейкіну‑12 (IL‑12) лише за умови контакту з пухлинно‑асоційованим антигеном mesothelin. Така конструкція поєднує цілеспрямоване розпізнавання пухлини з локальною індуцією цитокінової відповіді.
У доклінічних моделях протокової аденокарциноми ці CAR‑T клітини зберегли проліферативну активність і цитотоксичність протягом 28 діб безперервної антигенної стимуляції. Результатом став повний регрес пухлинного вогнища у 80% випадків.
Описані підходи поєднують генетичне нівелювання факторів виснаження й локально контрольовану секрецію IL‑12, що у цьому дослідженні супроводжувалося тривалою функціональністю клітин і високою частотою регресії в експериментальних моделях.
Результати Johns Hopkins доповнюють інші перспективні підходи до лікування злоякісних пухлин: у цій цікавій статті про препарат, що підвищив виживаність при раку підшлункової залози описано ще один експериментальний напрям онкологічної терапії.